Берліприл^® плюс 10/25 – це комбінований препарат, до складу якого входить інгібітор АПФ – еналаприл та антигіпертензивний діуретичний засіб – гідрохлортіазид.

Внимание!!!
Информация о данном препарате на нашем сайте представлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Перед приобретением или использованием препарата проконсультируйтесь с врачом и ознакомьтесь с оригинальной инструкцией производителя, которая прилагается к упаковке препарата. Напоминаем!!! Только врач может назначать препараты, а также определять дозы и способы их применения! 
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ВРЕДНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ!

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БЕРЛІПРИЛ^â ПЛЮС 10/25
(BERLIPRIL^® PLUS 10/25)

Склад:

діюча речовина: еналаприлу малеат, гідрохлортіазид;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг та гідрохлортіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; магнію карбонат легкий; желатин; заліза оксиду гідрат жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: пласкі з обох боків світло-жовті таблетки зі скошеними краями і насічкою для поділу з одного боку.

Насічка для поділу призначена винятково для того, щоб розділити таблетку навпіл для полегшення її ковтання, а не для її поділу на рівні дози.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і діуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологічні властивості.

Берліприл^® плюс 10/25 – це комбінований препарат, до складу якого входить інгібітор АПФ – еналаприл та антигіпертензивний діуретичний засіб – гідрохлортіазид.

Фармакодинаміка.

Еланаприлу малеат

Еналаприлу малеат – це сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, похідного 2 амінокислот – L-аланіну та  L-проліну. Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) являє собою пептидил-дипептидазу та каталізує перетворення ангіотензину І у ангіотензин ІІ, що чинить вазопресорну дію. Після всмоктування еналаприл гідролізується  з утворенням еналаприлату, який, у свою чергу, пригнічує АПФ. Це призводить до зменшення рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові та подальшого збільшення активності реніну у плазмі крові (внаслідок блокування механізму від’ємного зворотного зв’язку з вивільненням реніну) та зменшення секреції альдостерону. Структура АПФ не відрізняється від кінінази ІІ, таким чином, еналаприл може блокувати розпад брадикініну – потужного вазодилататора. Однак клінічна значущість цього ефекту ще не з’ясована. Антигіпертензивна дія еналаприлу, у першу чергу, пов’язана з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, але препарат знижує артеріальний тиск і у пацієнтів з низькореніновою формою гіпертензії. Застосування еналаприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією супроводжується зменшенням артеріального тиску у горизонтальному та вертикальному положенні тіла без суттєвого збільшення частоти серцевих скорочень. У рідкісних випадках це супроводжується ортостатичною гіпотензією. У деяких пацієнтів оптимальне зниження артеріального тиску відбувається тільки через кілька тижнів лікування. Раптове припинення терапії еналаприлом не супроводжується різким підвищенням артеріального тиску. Достатнє пригнічення активності АПФ зазвичай спостерігається через

2-4 години після одноразового перорального застосування  еналаприлу. Антигіпертензивна дія проявляється вже протягом 1 години після прийому, але максимальне зниження артеріального тиску спостерігається через 4-6 годин. Тривалість дії препарату залежить від його дози. Однак при застосуванні рекомендованих доз гіпотензивний та гемодинамічний ефекти зберігаються не менше 24 годин. При оцінці гемодинаміки у пацієнтів з ессенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням опору периферичних судин та збільшенням серцевого викиду з мінімальною зміною частоти серцевих скорочень. Після застосування еналаприлу спостерігалося посилення ниркового кровотоку, тоді як швидкість клубочкової фільтрації залишалася незмінною. Затримки натрію та води при застосуванні еналаприлу не помічено. Однак у пацієнтів з попередньо низькою швидкістю клубочкової фільтрації цей показник може збільшуватися на тлі лікування. У короткочасних клінічних дослідженнях, проведених на пацієнтах із порушенням функції нирок та супутнім цукровим діабетом або без нього, спостерігалося зменшення альбумінурії, протеїнурії та екскреції IgG із сечею після застосування еналаприлу. При одночасному застосуванні з діуретичними засобами тіазидової групи антигіпертензивна дія еналаприлу посилюється. Еналаприл може запобігати або зменшувати прояви гіпокаліємії, пов’язаної із застосуванням діуретичних засобів тіазидової групи.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ досліджувалося у двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і у комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).  

Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із  серцев-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органа-мішені. Дослідження VA NEPHRON-D проводили у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили значного позитивного впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань та летальність внаслідок них, у той час як порівняно із монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular andRenal Disease Endpoints) проводили для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або які мають обидва захворювання. Дане дослідження було перерване раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Летальність від серцево-судинних захворювань і випадки інсульту частіше спостерігалися у групі із застосуванням аліскірену, ніж у групі, із застосуванням плацебо, а повідомлення про серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) спостерігалися частіше у групі із застосуванням аліскірену, ніж у групі із застосуванням плацебо.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду, що чинить сечогінну дію за рахунок пригнічення реабсорбції натрію у кортикальному сегменті ниркових канальців. Він посилює виведення натрію та хлору і, меншою мірою калію та магнію, збільшуючи об’єм сечі і сприяючи зниженню артеріального тиску. Сечогінний ефект препарату зазвичай проявляється через 2 години після перорального застосування, досягає максимальної дії через 4 години та триває протягом 6-12 годин. При досягненні певної дози збільшення терапевтичного ефекту діуретичних засобів тіазидового ряду припиняється, тоді як тяжкість побічних реакцій збільшується. При відсутності ефекту збільшення дози препарату більше рекомендованої не дає бажаного результату і супроводжується чисельними побічними реакціями.

Еналаприлу малеат/гідрохлортіазид

Проведені клінічні дослідження довели, що одночасне застосування еналаприлу та гідрохлортіазиду спричиняє більшу антигіпертензивну дію, ніж їх монотерапія. Еналаприл може запобігати або зменшувати прояви гіпокаліємії, зумовленої гідрохлортіазидом.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еналаприлу малеат

Після перорального застосування еналаприл швидко всмоктується і його максимальна концентрація у сироватці крові спостерігається протягом 1 години. Виходячи з вмісту еналаприлу у сечі, ступінь його всмоктування після перорального застосування у формі таблетки становить приблизно 60 %. Вживання їжі не впливає на всмоктування еналаприлу. Після всмоктування еналаприл швидко та у значних кількостях гідролізується до еналаприлату, потужного інгібітору АПФ. Максимальний рівень еналаприлату у сироватці крові досягається через 4 години після перорального застосування еналаприлу у вигляді таблетки. Ефективний період напіввиведення для еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу становить 11 годин. При нормальній функції нирок рівноважна концентрація еналаприлату у сироватці крові досягається через 4 доби після початку його застосування.

Розподіл. У діапазоні терапевтичних концентрацій ступінь зв’язування еналаприлату з білками плазми крові людини не перевищує 60 %.

Біотрансформація. Еналаприл не піддається суттєвим метаболічним перетворенням за винятком конверсії в еналаприлат.

Виведення. Еналаприлат виводиться головним чином нирками. У сечі визначаються еналаприлат, на долю якого припадає 40 % від застосованої дози, та незмінений еналаприл (приблизно 20 %).

Порушення функції нирок. Експозиція еналаприлу та еналаприлату збільшується при нирковій недостатності. При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну – 

40-60 мл/хв) AUC (площа під кривою «концентрація-час») еналаприлату у стані рівноваги при дозі 5 мг 1 раз на добу приблизно у 2 рази вища, ніж при нормальній функції нирок. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) AUC збільшується приблизно у 8 разів. У таких пацієнтів при багаторазовому застосуванні еналаприлу малеату подовжується ефективний період напіввиведення еналаприлату та збільшується час досягнення рівноваги.

Лактація. Протягом 4-6 годин після перорального застосування в дозі 20 мг п’ятьма жінками у післяродовому періоді пік концентрації еналаприлу малеату у молоці матері в середньому становив 1,7 мкг/л (діапазон піків від 0,54 до 5,9 мкг/л). Середнє значення піків концентрації еналаприлату  ̶ 1,7 мкг/л (від 1,2 до 2,3 мкг/л); піки концентрації спостерігалися в різний час протягом 24 годин. Відповідно до даних по піковій концентрації у грудному молоці, вважається, що немовля, яке вживає в їжу лише молоко матері, отримує не більше 0,16 % речовини від прийнятої матір’ю дози і підібраної в розрахунку на кг маси тіла. У жінки, яка застосовувала по 10 мг еналаприлу на добу протягом 11 місяців, пік концентрації, що становить 2 мкг/л, спостерігається, приблизно через 4 години після прийому препарату, а пік концентрації еналаприлу, що становить 0,75 мкг/л – приблизно через 9 годин після прийому. Загальний добовий вміст еналаприлу в молоці матері складав 0,63 мкг/л, а загальний добовий вміст еналаприлу – 1,44 мкг/л. Через 4 години після застосування разової дози 5 мг еналаприлу однією пацієнткою та разової дози 10 мг еналаприлу двома пацієнтками рівень вмісту еналаприлату в молоці знаходився нижче межі виявлення (<0,2 мкг/л); вміст еналаприлу не було встановлено.     

Гідрохлортіазид

Після перорального застосування гідрохлортіазид досить швидко всмоктується в об’ємі 80 % від застосованої дози. Вживання їжі не впливає на його всмоктування. Максимальний рівень у плазмі крові досягається через 2-5 годин. Приблизно 50-60 % гідрохлортіазиду зв’язується з альбуміном, але більша його частина накопичується в еритроцитах. Середній період напіввиведення становить 5-15 годин. Гідрохлортіазид виводиться нирками практично у незміненому стані (> 95 %).

Доклінічні дані з безпеки.

Стандартні доклінічні дослідження фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не виявили специфічного ризику для людини.

Дані досліджень репродуктивної токсичності дають змогу припустити, що еналаприлу малеат не впливає на фертильність і функціонування репродуктивної системи у щурів та не володіє тератогенним ефектом. У дослідженні, у якому препарат вводили щурам до спаровування і протягом вагітності, під час лактації була виявлена підвищена летальність потомства. Було доведено, що препарат проходить через плаценту і виводиться з молоком. Також було доведено фетотоксичну дію (шкідливий вплив на плід та/або загибель плода) препаратів, що відносяться до класу інгібіторів АПФ, якщо їх призначати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ессенціальна гіпертензія.

Берліприл^â плюс 10/25 показаний тоді, коли зниження артеріального тиску недостатнє при застосуванні монотерапії еналаприлом малеатом.

Цей лікарський засіб можна застосовувати для заміни комбінованої терапії еналаприлом малеатом 10 мг та гідрохлортіазидом 25 мг при стабільному стані хворого при цих дозах. 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до еналаприлу або до інших інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ), діуретичних засобів групи тіазидів, засобів групи сульфонамідів/препаратів сульфонілсечовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини лікарського засобу;

-          ангіоневротичний набряк в анамнезі, спричинений застосуванням інгібітору АПФ;

-          спадкова/вроджена схильність до ангіоневротичного набряку;

-          тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) та лікування методом гемодіалізу, анурія;

-          стеноз ниркової артерії;

-          тяжкі порушення функції печінки;

-          одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²);

-          вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

-          період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еналаприлу малеат/гідрохлортіазид

Інші гіпотензивні засоби

При одночасному застосуванні можливе посилення гіпотензивних ефектів еналаприлу та гідрохлортіазиду. При поєднанні з нітрогліцерином, іншими нітропрепаратами або судинорозширювальними препаратами можливе подальше значне зниження артеріального тиску.

Літій. Були повідомлення про оборотне збільшення рівня літію у сироватці крові та його токсичності при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Діуретичні засоби тіазидової групи можуть ще більше підвищувати ризик розвитку токсичної дії літію, що вже має місце на тлі застосування інгібіторів АПФ. Тому комбінований препарат еналаприлу/гідрохлортіазиду не рекомендується одночасно застосовувати з препаратами літію, а у разі необхідності такої терапії слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). При тривалому застосуванні НПЗЗ можливе послаблення антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Поєднання НПЗЗ (у тому числі інгібіторів ЦОГ-2) та інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення рівня калію в сироватці крові та може призвести до погіршення функції нирок. Як правило, ці ефекти мають оборотний характер. Рідко розвивається гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, наприклад у літньому віці або у пацієнтів зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові, у тому числі внаслідок інтенсивного застосування діуретичних засобів.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС, пов’язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену, призводить до підвищення частоти побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у т. ч. гостра ниркова недостатність) порівняно з застосуванням одного засобу, що впливає на РААС.

Еналаприлу малеат

Калійзберігаючі діуретичні засоби або препарати калію. Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, спричинену діуретичним засобом. Калійзберігаючі діуретичні засоби (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид), добавки, що містять калій, або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. Якщо внаслідок гіпокаліємії показано одночасне застосування цих препаратів, то їх слід застосовувати з обережністю та регулярно контролювати рівень калію у крові.

Діуретичні засоби (групи тіазидів та петльові діуретичні засоби). Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може призвести до зневоднення та виникнення небезпеки артеріальної гіпотензії на перших етапах терапії еналаприлом. Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшенням кількості солі та рідини, що вживається, шляхом застосування еналаприлу у низьких початкових дозах.

Трициклічні антидепресантні засоби/нейролептичні засоби/анестетичні засоби/наркотичні засоби. Можливе значне зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні наведених вище засобів з інгібіторами АПФ.

Симпатоміметичні засоби. Можливе послаблення дії інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби. За даними епідеміологічних досліджень одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів) може супроводжуватися значним зниженням рівня глюкози у крові та підвищенням ризику розвитку гіпоглікемії. Це найвірогідніше у перші тижні такого лікування та при порушенні функції нирок.

Етанол. Етанол посилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота/тромболітичні засоби/засоби групи бета-блокаторів. Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами та бета-адреноблокаторами небезпеки не становить.

Препарати золота. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначених для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нитритоїдних реакцій, що супроводжуються такими симптомами як припливи, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія.

Гідрохлортіазид

Недеполяризуючі міорелаксантні засоби. Можливе підвищення реакції на тубокурарин.

Етанол/засоби групи барбітуратів/наркотичні аналгетичні засоби. Можливе посилення ортостатичної артеріальної гіпотензії.

Антидіабетичні засоби (пероральні засоби, інсулін). Може виникнути необхідність корекції дози антидіабетичних засобів.

Метформін. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку лактацидозу, спричиненого  функціональною нирковою недостатністю, яка іноді виникає у результаті застосування гідрохлортіазиду.

Холестирамін та колестипол. У присутності даних іонообмінних смол всмоктування гідрохлортіазиду порушується.  Після одноразового застосування холестираміну та колестиполу відбувається зв’язування  гідрохлортіазиду з одночасним зменшенням його всмоктування у шлунково-кишковому тракті до 85 % та 43 % відповідно.

Засоби, що призводять до подовження інтервалу QT (напр. хінідин, прокаїнамід, аміодарон, солатол). Підвищує ризик розвитку двонаправленої веретеноподібної шлуночкової тахікардії (піруента тахікардія – «torsades de pointes»).

Серцеві глікозиди на основі наперстянки. Гіпокаліємія може призводити до підвищення чутливості серця до токсичних ефектів наперстянки або спричиняти його гіперреакцію на ці токсичні ефекти (напр. підвищення шлуночкової збудливості).

Кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ), амфотерицин В (при парентеральному застосуванні). При одночасному застосуванні цих засобів з гідрохлортіазидом можливі електролітні порушення, зокрема гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (напр. фуросемід), карбеноксолон або зловживання послаблюючими засобами. Гідрохлортіазид може посилювати втрату калію та/або магнію.

Вазопресорні аміни (напр. норадреналін). Ефект вазопресорних амінів може знижуватися.

Солі кальцію. При одночасному застосуванні з препаратами тіазидової групи можливе підвищення рівня кальцію в сироватці крові через зменшення його виведення.

Імунодепресантні засоби/кортикостероїдні засоби системної дії/прокаїнамід.Можливе зниження кількості лейкоцитів, лейкопенія.

Цитостатичні засоби (наприклад циклофосфамід, фторурацил, метотрексат). Тіазиди можуть знижувати виведення цитостатичних засобів через нирки та посилювати їх пригнічувальну дію на кістковий мозок.

Засоби для лікування подагри (наприклад, алопуринол, бензбромарон). Може бути потрібне збільшення дози цих засобів, оскільки гідрохлортіазид підвищує рівень сечової кислоти у крові.

Клінічні лабораторні дослідження. Гідрохлортіазид може впливати на результати проби з бентиромідом. Діуретичні засоби тіазидової групи  можуть знижувати у сироватці крові концентрацію йоду, що зв’язаний з білками, при відсутності інших ознак ураження щитовидної залози.

Особливості застосування.

Еналаприлу малеат та гідрохлортіазид

Артеріальна гіпотонія та порушення балансу електролітів/рідини в організмі. Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. При застосуванні еналаприлу ризик її розвитку підвищується при порушенні водно-електролітного обміну, дієти з обмеженням вживання солі, діалізі, діареї або блюванні. У таких пацієнтів слід проводити регулярний контроль сироваткової концентрації електролітів. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з ураженням судин головного мозку, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів із серцевою недостатністю із супутньою нирковою недостатністю або без неї.

При появі артеріальної гіпотензії пацієнта треба перевести у горизонтальне положення і, у разі необхідності, провести інфузію фізіологічного розчину. Перехідна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого лікування, яке може бути продовжене після нормалізації артеріального тиску на тлі інфузійної терапії.

Порушення функції нирок. Берліприл^® плюс 10/25 не слід призначати пацієнтам із печінковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв. та  > 30 мл/хв), поки у ході підбору дози еналаприлу не буде доведена необхідність застосування препарату з даним складом.

У деяких пацієнтів без явної патології нирок спостерігалося збільшення концентрації сечовини та креатиніну у крові, особливо при одночасному застосуванні еналаприлу та діуретичних засобів. Якщо це відбувається, лікування препаратом Берліприл^® плюс 10/25  слід припинити. При цьому слід врахувати, що в даному випадку може мати місце стеноз ниркової артерії.

Одночасне застосування препарату Берліприл^® плюс 10/25 та аліскірену протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Гіперкаліємія. При застосуванні комбінації еналаприлу з діуретиками в низьких дозуваннях неможливо виключити можливість гіперкаліємії.  

Літій. Одночасне застосування еналаприлу та препаратів літію не рекомендується.

Лактоза. Берліприл^â плюс 10/25 містить лактози моногідрат, тому його не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення всмоктування глюкози-галактози.

Еналаприлу малеат

Стеноз устя аорти/гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і інші судинорозширювальні засоби, інгібітори АПФ слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням відтоку крові з лівого шлуночка, а також при кардіогенному шоку та стенозі, що спричиняє суттєвий вплив на гемодинаміку.

Порушення функції нирок. Були повідомлення про розвиток ниркової недостатності на тлі лікування еналаприлом, що спостерігалися головним чином у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії.  При своєчасному діагностуванні та адекватному лікуванні ця ниркова недостатність має оборотний характер.

Вазоренальна артеріальна гіпертензія. Застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. У цьому випадку порушення функції нирок може супроводжуватися лише незначними змінами концентрації креатиніну в сироватці крові. Таким пацієнтам препарат слід застосовувати під постійним медичним наглядом у низькій дозі, яку слід поступово обережно підвищувати, під контролем функції нирок.

Трансплантація нирки. Клінічний досвід застосування препарату Берліприл^â плюс 10/25 у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому препарат не рекомендується даній категорії пацієнтів.

Гемодіаліз. Пацієнтам з нирковою недостатністю, які потребують діалізу, застосування еналаприлу не показано. Були повідомлення про розвиток анафілактичних реакцій при проведенні гемодіалізу з мембранами високої пропускної здатності (наприклад AN 69) у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ. При необхідності такої процедури рекомендується використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати препарат іншого антигіпертензивного класу.

Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, що починався з холестатичної жовтяниці або гепатиту і закінчувався блискавичним некрозом печінки, інколи з летальним наслідком. Механізм розвитку такого синдрому не з’ясований. Пацієнтам, у яких на тлі лікування інгібіторами АПФ розвивається жовтяниця або суттєво підвищується рівень печінкових ферментів, слід припинити застосування інгібітору АПФ та розпочати відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ. При нормальній функції нирок та відсутності інших провокуючих факторів нейтропенія виникає досить рідко. Еналаприл слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ураженням судин на тлі колагенових захворювань, при лікуванні імунодепресивними засобами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо у пацієнтів із попереднім ушкодженням нирок. У деяких пацієртів розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які не піддавалися антибіотикотерапії. Під час застосування еналаприлу у таких пацієнтів слід періодично перевіряти лейкоцитарну формулу, при цьому усім пацієнтам рекомендується повідомляти лікарю про будь-які ознаки інфекційного процесу.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, у тому числі еналаприл, спостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові. Факторами ризику розвитку гіперкаліємії є ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік пацієнта (від 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні захворювання та стани, у тому числі такі як зневоднення, гостра декомпенсація серцевої діяльності, метаболічний ацидоз та супутнє застосування калійзберігаючих діуретичних засобів (наприклад спіронолактон, епленерон, тріамтерен, амілорид), калієвих добавок або замінників солі, що містять калій, а також інших засобів, що призводять до підвищення рівня калію у крові (наприклад гепарин). При застосуванні препаратів калію, калійзберігаючих діуретичних засобів, калієвих добавок або замінників солі, що містять калій, у пацієнтів з порушенням функції нирок можливе значне підвищення рівня калію у крові. Гіперкаліємія здатна спричинити розвиток тяжких аритмій, у тому числі з летальним наслідком. Якщо застосування вищезазначених засобів з еналаприлом доцільне, лікування слід проводити з обережністю, регулярно контролюючи рівень калію у крові.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень свідчать, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищують ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у т.ч. гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується. Якщо терапія з подвійною блокадою РААС є абсолютно доцільною, то її слід проводити тільки під наглядом спеціаліста, а також на тлі ретельного нагляду за функцією нирок, вмістом електролітів та артеріальним тиском. Одночасне застосування  інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пацієнти з цукровим діабетом. Пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні засоби або інсулін, перед початком застосування інгібіторів АПФ треба попередити про необхідність ретельного контролю рівня цукру у крові для уникнення розвитку гіпоглікемії, особливо у перший місяць одночасного застосування.

Реакції гіперчутливості/ангіоневротичний набряк. При застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, були повідомлення про розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника, гортані. Такий набряк може розвинутися у будь-який час на тлі лікування. У цьому випадку слід негайно припинити застосування препарату Берліприл^â плюс 10/25, пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного зникнення усіх симптомів. Навіть якщо ангіоневротичний набряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатності, небхідний тривалий нагляд за пацієнтом, оскільки застосування антигістамінних препаратів та кортикостероїдних засобів може бути недостатнім.

У рідкісних випадках були повідомлення про летальні випадки через ангіоневротичний набряк гортані та язика. При набряку язика, надгортанника або гортані підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію на дихальних шляхах. У таких випадках необхідно вжити негайних заходів, у тому числі може знадобитися підшкірна ін’єкція розчину епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси частіше спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку по відношенню до пацієнтів європеоїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ.

У цілому вважається, що у представників негроїдної раси існує більш високий ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком іншої етіології в анамнезі при призначенні інгібіторів АПФ потрапляють в іншу групу підвищеного ризику щодо даного ускладнення.

Анафілактичні реакції при десенсибілізації отрутою комах. Рідко у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ, спостерігалися анафілактичні реакції, що загрожували життю, при проведенні десенсибілізації отрутою комах. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення застосування інгібітору АПФ перед кожною процедурою десенсибілізації.

Анафілактичні реакції при аферезі ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Рідко у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ, спостерігалися анафілактичні реакції, що загрожували життю, при проведенні аферезу ЛПНЩ з декстрином сульфатом. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення застосування інгібітору АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Кашель. Були повідомлення про появу «впертого» непродуктивного кашлю при застосуванні інгібітору АПФ, який припинявся після його відміни, що слід враховувати при проведенні диференційної діагностики причини кашлю.

Хірургічні втручання/анестезія. При виконанні хірургічних втручань або застосуванні наркозу із застосуванням препаратів, що знижують артеріальний тиск, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ за рахунок компенсаторного вивільнення реніну. У випадку розвитку артеріальної гіпотензії, спричиненої цим механізмом, її усувають за допомогою інфузійної терапії.

Вагітність. Берліприл^® плюс 10/25 не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування лікарським засобом Берліприл^®плюс 10/25 підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Етнічні відмінності. Як і у випадку інших інгібіторів АПФ, у пацієнтів негроїдної раси антигіпертензивний ефект еналаприлу може бути менш виражений, ніж у пацієнтів інших рас, можливо, через більшу розповсюдженість низького рівня реніну в осіб даної раси.

Гідрохлортіазид

Порушення функції нирок. Застосування діуретичних засобів групи тіазидів не завжди доцільно при лікуванні пацієнтів з порушенням функції нирок. Вони неефективні при показниках кліренсу креатиніну 30 мл/хв та нижче (наприклад у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня).

Печінкова недостатність. Препарати групи тіазидів слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки або її прогресуючим захворюванням, оскільки незначні зміни вмісту рідини та водно-сольового балансу в організмі можуть спричинити печінкову кому.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Препарати групи тіазидів можуть порушувати толерантність до глюкози. У пацієнтів з цукровим діабетом допускається потреба у корекції дозування цукрознижувальних засобів, включаючи інсулін. Застосування діуретичних засобів групи тіазидів може призвести до збільшення рівня холестерину та тригліцеридів у сироватці крові, а у деяких пацієнтів може розвинутися гіперурикемія або подагра. Даний ефект гіперурикемії, імовірно, залежить від дози. Крім того, еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у крові, і таким чином, посилювати гіперурикемічний ефект гідрохлортіазиду. Як і у випадку застосування будь-яких діуретиків, необхідний періодичний контроль рівня сироваткових електролітів.

Препарати групи тіазидів, у тому числі гідрохлортіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами-передвісниками появи водно-електролітного дисбалансу є сухість у роті, спрага, слабкість, сонливість, запаморочення, неспокій, біль або судоми у м’язах, слабкість у м’язах, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та розлади з боку травного тракту, такі як нудота та блювання. Хоча при застосуванні гідрохлортіазид може виникнути гіпокаліємія, одночасне застосування еналаприлу зменшує цей ефект. Ризик гіпокаліємії більш вірогідний у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів зі значно підвищеним діурезом, із недостатнім надходженням в організм електролітів, у пацієнтів, які одночасно застосовують кортикостероїдні засоби або адренокортикотропний гормон (